原创 | 半固体制剂体外释放（IVRT）试验研究流程

名称

技术要求

膜

（1）应不影响药物释放速率；具有惰性（不与药物、接收介质发生作用）、应不存在或尽可能小的扩散阻滞。

（2）一般选择市售商业化合成膜：如聚醚砜、醋酸纤维素/尼龙混合酯、或聚四氟乙烯膜（一般为0.45μm，25mm）；介质中若加有机溶剂则不选择聚醚砜膜。

（3）初步考察总上样量浓度为30%的膜吸附，在试验条件下孵育（如32℃/37℃，6h，设备体积），测定孵育前后浓度，溶液中药物回收率应在95%~105%之间，平行测定3份。

注：如有必要，进行IVRT前需用介质浸泡至少30min。

接受介质的选择

(1) 水溶性药物一般选择水性磷酸盐缓冲液（pH5.5~pH7.4、0.9%NaCl等）；水溶性较差药物一般选择pH5~7缓冲液-醇多元混合体系或加入表面活性剂；常用有机溶剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、PEG400等，用量一般控制在5%~30%；常用表面活性剂为SDS、吐温80、聚氧乙烯-20油醚，用量一般控制在0.1%~5%，聚氧乙烯-20油醚可达6%。

（2）饱和溶解度：API需在介质中进行饱和溶解度试验（一般半固体制剂：32℃，或阴道或黏膜给药：37℃，摇床：100rpm），平行测定3份，理想介质需满足制剂剂量消耗30%的漏槽条件。

注：介质不应引起API降解；进行IVRT前需进行脱气，若过程中有气泡可用倾斜方式排出。

（3）对于限速释放的软膏剂、混悬剂，累积释放量通常不超过20%，按总上样量的20%计算为饱和溶解度的参考值筛选比较合适；对于凝胶剂、亲水性软膏剂及释放较快的乳剂，按总上样量计算为饱和溶解度的参考值筛选比较合适。

温度

温度32±1℃（阴道制剂或粘膜给药为37±1℃）

上样量

（1）无限上样量，整个试验过程中需确保不因上样量低限制药物的释放。

（2）上样方式：T/R或R/T交替上样。

（3）一般上样量不少于200mg，约300mg，均匀地涂抹在膜上；注意上样后需密封，防止制剂中有挥发性成分挥发或防止溶液蒸发和成分改变。

（4）对于溶蚀性的基质（凝胶剂，水溶性基质，快释放）：上样量（厚度）应稍大，大于200mg；对于油溶性基质（限速释放）：上样量可适当减少（50mg/100mg）。

（5）方法开发阶段样本量一般为n=3。

（6）应确保上样量的一致性（±5%）

搅拌速度

立式扩散池一般为600rpm，根据剂量消耗可适当降低或增大转速。

采样时间

取样时间一般为4~6h，在一个周期内至少取样5次（即0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h）；若取样时间低于4h（不推荐），需有优化IVRT方法的过程，详细研究后也可接受。

取样体积

取样体积可根据设备设定全部取样或部分取样；部分取样若使用手动设备，最低可取样150μl，若为自动取样需根据设备最小取样精密度设定。注意需确认供试品溶液是否过滤，若需过滤需考虑增大取样体积。

剂量消耗

稳态动力学应假定剂量消耗低于30%，当剂量消耗大于30%，但能持续观察到稳态释放动力学，以释放量对时间的平方根作图，每个扩散池的释放速率也能保持线性关系时，可认为该试验方法可行。

评价标准

90%置信区间应在75%~133.33%的限度内。

试验项目

具体试验内容

考察样品

可接受标准

专属性

3个不同规格自制品运行IVRT试验，考察R²、释放速率和等效性

50%、100%和150%规格自制品、对照品溶液（n=6，12杯应在同一天运行）

3个规格释放速率R²均大于0.97（50%和150% R²可仅大于0.95）

灵敏度

释放速率（k）：150%﹥100%﹥50%

选择性

不等效：与100%规格相比，均不在75%~133.33%

膜吸附

考察人工合成膜对供试品溶液（介质）的吸附情况

接收液的低、高浓度

回收率：95%~105%

耐用性

温度变化±1℃

参比制剂或确定处方的自制品

1. 与标准条件等效：在75%~133.33%；
2. 斜率RSD﹤15%，差异与标准条件斜率差异在±15%以内

上样量变化±10%

接收介质变化

搅拌速度

重复性

按照IVRT方法以A/B模式测定参比制剂和自制品各6个单位，按照IVRT检测方法测定，考察批内均一性

参比制剂和工艺验证批自制品

1）自制品与参比制剂相似：在75%~133.33%；

2）斜率（n=6）RSD﹤15%

中间精密度

于不同天、不同实验员按A/B模式重复进行重复性试验

1）自制品与参比制剂相似：在75%~133.33%；

2）斜率（n=6和12）RSD﹤15%